jueves, 15 de noviembre de 2012

Generalidades sobre Antibioticoterapia


Se denomina antibiótico a cualquier sustancia química producida por un microorganismo, utilizada para eliminar o inhibir el crecimiento de otros microorganismos infecciosos. Una propiedad común a todos los antibióticos es la toxicidad selectiva: presentan una toxicidad hacia los organismos invasores superior a la que muestran frente a animales o seres humanos.

En la actualidad también se emplea para denominar compuestos sintéticos, los producidos exclusivamente por síntesis química, o semisintéticos, cuando a partir de un núcleo básico del antibiótico producido por el microorganismo, se modifican algunas de sus características químicas para mejorar sus propiedades farmacocinéticas o su espectro o, incluso, para disminuir su toxicidad.

Clasificación


Los criterios de clasificación son diversos, lo que origina varias claves que han permitido agruparlos según la estructura química, el espectro de actividad, el efecto antimicrobiano y el mecanismo de acción.

Por su estructura química.

Los antibióticos se agrupan en familias, con propiedades generales similares, como B-lactámicos, tetraciclinas, quinolonas, anlinoglucósidos, glucopéptidos, macrólidos, etcétera.

Por su espectro de acción.

El número de clases o especies bacterianas sobre las que puede actuar un antimicrobiano se conoce como espectro de actividad.

Los antimicrobianos se dividen, en función del tipo de microorganismo sobre el que tienen actividad, en antibacterianos, antivíricos, antifúngicos y antiprotozoat rios. Asimismo, su espectro puede ser amplio, intermedio o reducido.

·         De amplio espectro. Pueden actuar sobre bacterias, hongos o protozoos. Interfieren en el crecimiento de más de uno de ellos o de numerosas especies bacterianas. Comprenden las tetraciclinas, el cloranfenicol y algunos B-lactámicos.

·         De espectro menos amplio o intermedio. Actúan frente a un número más limitado de especies. Este grupo incluye la mayoría de los antimicrobianos, entre los que destacan los macrólidos y aminoglucósidos.

·         De espectro reducido. Sólo tienen un comportamiento eficaz frente a un número limitado de especies, como son los glucopéptidos.

Por su efecto antimicrobiano.

Los antibióticos se dividen en bacteriostáticos y bactericidas.

·         Bacteriostáticos. Bloquean el desarrollo y la multiplicación de las bacterias, pero no las lisan, por lo que, al retirar el antimicrobiano, su efecto es reversible. Éste es el caso de las tetraciclinas, sulfamidas, trimetropima, cloranfenicol, macrólidos y lincosamidas.

·         Bactericidas. Provocan la muerte bacteriana y, por consiguiente, el proceso es irreversible. Comprenden los siguientes: B-lactámicos, aminoglúcosidos, fosfomicina, nitrofurantoínas, polipéptidos, quinolonas, rifampicina y vancomicina. Algunos agentes antimicrobianos pueden ser bacteriostáticos o bactericidas según la existencia de algunos factores, como el tipo de germen, el crecimiento celular, la concentración del antibiótico, el tiempo de contacto o las características del medio (éste es el caso de las tetraciclinas).

Por su mecanismo de acción.

Antibióticos con estructuras químicas muy diversas pueden tener el mismo mecanismo de acción.


 
 
·         Inhibición de la síntesis de pared celular: Los antibióticos que se integran en este grupo son en general bactericidas. Se incluyen los siguientes: B-lactámicos, bacitracina, cicloserina, ristocetina y vancomicina. Todas las bacterias poseen una pared celular externa rígida (excepto los micoplasmas), que rodea por completo la membrana celular citoplasmática. Dicha pared se comporta como elemento protector de la integridad celular e impide su estallido, ya que existe una gran presión osmótica en el interior bacteriano. La presión interna es de tres a cinco veces mayor en las bacterias grampositivas (monodermas) que en las gramnegativas (didermas). Por ello, cualquier inhibición de su formación o lesión de la pared celular puede conducir a la lisis de la célula.

 

·         Alteración de la función de la membrana celular: Los agentes que actúan en la membrana citoplasmática bacteriana son las polimixinas y los antifúngicos poliénicos (anfotericina B, nistatina e imidazoles). La membrana citoplasmática controla la composición del medio interno celular, ya que actúa como barrera selectiva de la permeabilidad y lleva a cabo funciones de transporte activo. Las sustancias que modifican esta. estructura alteran la permeabilidad y causan un efecto lítico, permitiendo la salida de proteínas, iones y ácidos nucleicos.

 

 

·         inhibición de la síntesis proteica. Forman parte de este grupo los aminoglucósidos, el cloranfenicol, las tetraciclinas, los macrólidos y las lincosamidas. Por lo general, estos antimicrobianos que inhiben la síntesis proteica tienen un efecto bacteriostático, con la excepción de los aminoglucósidos, que son bactericidas, quizá debido a otro mecanismo de acción. La síntesis proteica se realiza en los ribosomas por la intervención de diversos tipos de ácidos. El proceso se lleva a cabo en tres etapas: iniciación, elongación, que a su vez comprende tres fases (reconocirniento, transferencia y translocación) y terminación. El ribosoma bacteriano tiene una estructura cuya constante de sedimentación es de 70S, constituido por dos subunidades (30S y 50S). La síntesis proteica en las bacterias se lleva a cabo por la transducción de la información genética codificada en el ARNm.

 

·         Inhibición de la síntesis función de los ácidos nucleicos. Los agentes antimicrobianos que actúan por este mecanismo pueden hacerlo de tres posibles formas: por interferencia en la replicación del ADN, impidiendo la transcripción y por inhibición de la síntesis de metabolitos esenciales.

Mecanismos de resistencia bacteriana


Hay grupos bacterianos que no son afectados por un antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción del antibiótico o porque es inaccesible. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural. Todos los aislamientos de esta bacteria son resistentes a ese antibiótico de forma constante.
 

Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero esto no impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasionalmente variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.

La resistencia es cruzada cuando aparece resistencia simultánea a varios antibióticos de un mismo grupo que poseen estructura similar (resistencia cruzada homóloga) o antibióticos que tienen un mecanismo de acción parecido (resistencia cruzada heteróloga) o bien comparten el mismo sistema de transporte. La resistencia cruzada entre dos antibióticos puede ser recíproca, si la resistencia a uno entraña la resistencia a otro, y viceversa, o bien unidireccional si sólo se provoca en un sentido.

Destrucción o inactivación del agente antimicrobiano

La producción de enzimas que destruyen o inactivan el antibiótico es un mecanismo muy frecuente por el cual las bacterias se muestran resistentes a una gran variedad de agentes antimicrobianos de muy diversa estructura.

Existen muchos ejemplos de estas enzimas, como las B-lactamasas, las enzimas modificantes de aminoglucósidos y las cloranfenicol-acetiltransferasas.

El mecanismo mejor conocido es el que conduce a la destrucción del anillo B-lactámico por la acción de B-lactamasas, enzimas codificadas por genes cromosómicos o de transferencia, localizados en plásmidos o transposones, capaces de inactivar diversos antibióticos del grupo de los B-lactámicos.

La inhibición por enzimas modificantes es el principal mecanismo de resistencia en el caso de los aminoglucósidos, generando compuestos incapaces de alterar las funciones del ribosoma.

Resistencias por disminución de la concentración intrabacteriana del antibiótico

La bacteria produce mutaciones en la pared que impiden la entrada de determinados antibióticos, alteran los sistemas de transporte o la salida del fármaco por expulsión activa, impidiendo que se acumule en cantidad suficiente para que sea eficaz.

Modificación de la permeabilidad del fármaco. Al modificarse la permeabilidad al antibiótico, disminuye la cantidad de antibiótico que alcanza la diana mediante alteración de la entrada. Esto sucede con las tetraciclinas, los aminoglucósidos y la fosfomicina, entre otros.

Salida del antibiótico al exterior. Este mecanismo impide al antibiótico alcanzar concentraciones adecuadas en el interior de la bacteria para ejercer su actividad, mediante sistemas de bombeo activo asociados a la membrana. Estos mecanismos se han descrito frente a tetraciclinas, macrólidos e incluso fluoroquinolonas.

Desarrollo de un objetivo estructuralmente alterado para el fármaco

Este tipo de resistencias se debe a alteraciones en determinadas enzimas o en la capacidad de fijación a los ribosomas. Las enzimas diana pueden ser alteradas de forma que el fármaco tenga menos afinidad para el agente bacteriano. Éste es el caso de las modificaciones inducidas en las proteínas fijadoras de membrana, que catalizan la síntesis del peptidoglucano y la diana específica de los B-lactámicos. Asimismo, la resistencia a las quinolonas se produce también como consecuencia a alteraciones en la diana por mutaciones en la ADN-girasa o en la topoisomerasa IV.

La modificación en la diana ribosómica es un mecanismo de resistencia importante en determinadas familias de antimicrobianos como las tetraciclinas, los macrólidos, las lincosamidas y el cloranfenicol.

Desarrollo de vías metabólicas alternativas

Algunas bacterias pueden desarrollar otras vías metabólicas alternativas utilizando factores de crecimiento distintos de los de las células no resistentes.

Todas estas modificaciones de los microorganismos resistentes se deben a cambios en el genotipo.

Sin material genético extraño. La modificación se debe a una mutación en el cromosoma bacteriano. Las mutaciones son cambios irreversibles y hereditarios, espontáneos o inducidas por agentes externos, en la secuencia de nucleótidos de la molécula de ADN de un organismo.

Con material genético extraño. Las transferencias genéticas se llevan a cabo mediante la transmisión de caracteres hereditarios de una bacteria dadora a otra receptora. Existen varios mecanismos.

·         Transformación. Transferencia directa de ADN monocatenario de otras bacterias liberadas por lisis, que alteran el genotipo de la célula a la que pasan.

·         Transducción. Transferencia de ADN bicatenario incluido en un bacteriófago y transferido a otra bacteria Se trata de un virus que infecta ciertas bacterias sin destruirlas y cuyo ADN se integra en el cromosoma bacteriano.

Factores a considerar en la selección de un antibiótico


Identificación etiológica

Antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es necesario asegurar la etiología de la fiebre, ya que ésta no es necesariamente signo de infección y, aunque ésta exista, puede ser de etiología no tratable con antibióticos específicos (p. ej., infecciones víricas). Una vez confirmada, se debe investigar el microorganismo responsable por los datos clínicos y, siempre que sea posible, por estudios bacteriológicos.

Una vez identificado el germen y dado que puede ser sensible a varios antibióticos, se tendrá en cuenta su grado de sensibilidad mediante los métodos de valoración antes señalados. Se dará preferencia, en principio, a un antibiótico bactericida sobre otro bacteriostático, se preferirán antibióticos de espectro reducido, siempre que sea posible, y se tendrán en cuenta su toxicidad y el precio del preparado.

Sitio de la infección

Es el factor más importante que debe tenerse en cuenta, ya que condiciona no sólo el fármaco indicado sino la dosis y la vía de administración. Se trata, en principio, de conseguir que la concentración del antibiótico en el sitio de la infección alcance como mínimo la concentración mínima inhibitoria (CMI) adecuada para el germen infectante.

Edad del paciente

La edad influye de varias maneras: modificando las características farmacocinéticas del producto o variando la sensibilidad del paciente frente a determinadas acciones tóxicas del antibiótico.

La función renal varía con la edad; está disminuida en el prematuro y el recién nacido, se normaliza entre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medida que el organismo envejece. Es por ello que este factor se debe tener en cuenta al prescribir un antibiótico con aclaramiento renal, ya que puede llevar a una nefrotoxicidad, si este no se elimina completamente.

La edad también puede contribuir a que haya variaciones en la secreción ácida del estómago, condicionando así la absorción de los antibióticos que pueden ser inactivados en un pH ácido.

Embarazo y lactancia

Puesto que todos los antibióticos atraviesan la barrera placentaria en grado diverso, se debe tener en cuenta su posible acción sobre el feto, y los efectos adversos que podrían presentarse sobre él.
 


Función renal

El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de los antibióticos depende del grado en que éstos son excretados en forma activa por el riñón, sea por filtración, por secreción o por ambos mecanismos. El hecho de no tener en cuenta la reserva funcional renal del paciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones por antibióticos; con ello no se pretende desaconsejar la utilización de un antibiótico si está indicado realmente, cuando basta con adaptar la dosis al grado de insuficiencia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cada dosis o la prolongación del intervalo interdosis, siendo este último procedimiento el más utilizado.

Función hepática

En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la dosis de los antibióticos que se eliminan por metabolización en el hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macrólidos y las lincosaminas.

Asimismo, la concentración biliar de los antibióticos que se eliminan por esta vía puede disminuir en los pacientes con enfermedad hepática o con obstrucción biliar, como es el caso de la ampicilina y la nafcilina.

Idiosincrasia

La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicas influye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico del antibiótico. Esta es la razón por la que algunos pacientes presenten hipersensibilidad a un antibiótico (p.e. penicilina), y deben buscarse alternativas farmacológicas para que el paciente pueda recibir un tratamiento efectivo, sin que presente efectos colaterales.
 

Otros

Además, hay que tener en cuenta algunos factores locales que pueden impedir la adecuada respuesta al tratamiento:

a)     la existencia de pus o tejido necrótico representa una dificultad para que el antibiótico alcance la concentración suficiente en el sitio de la infección, siendo necesaria, en la mayor parte de los casos, la limpieza quirúrgica de la zona

b)     la existencia de procesos obstructivos (litiasis renal o biliar) que favorecen la estasis y el crecimiento bacteriano, dificultando la llegada del antibiótico al sitio de la infección

c)     la presencia de cuerpos extraños (material de sutura, prótesis, catéteres y sondas) que contribuyen a mantener la infección, quizá porque alteran localmente los mecanismos de defensa

d)     hay que tener en cuenta que la presencia de microorganismos anaerobios puede reducir la actividad de algunos antibióticos.


Fuente:


Lorenzo P; Moreno A; Liza saín L; Velázquez; Farmacología Básica y Clínica. Editorial Medica Panamericana. 18 ed. Madrid. Octubre. 2008

Flores, J.; Armijo, J.A.; Mediavilla, A. Farmacología Humana. Masson- Salvat. 3º Edición



 

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