Sulfamidas y trimetroprima

SULFAMIDAS

 

Son quimioterápicos sintéticos derivados de la para-aminobencenosulfonamida (sulfanilamida), caracterizados por un núcleo benceno con un grupo amino (NH2) y otro amido (SO2NH2). Para mantener la actividad antibacteriana es esencial que el grupo amino en posición 4 quede libre. Las sustituciones en el radical sulfónido (SO2) no alteran la actividad bacteriostática sino que modifican las propiedades farmacocinéticas. Del gran número de sulfamidas existente, sólo unas pocas son utilizadas hoy en la práctica médica. Es frecuente clasificarlas según sus características farmacocinéticas, las cuales condicionan en gran medida su uso.

Las sulfamidas actúan sobre bacterias en crecimiento inhibiendo la síntesis de ácido fólico, por lo que producen un efecto bacteriostático.

 

 

 

Por su estructura análoga a la del ácido para-aminobenzoico (PABA), las sulfamidas inhiben competitivamente la incorporación de PABA a la pteridina para formar el ácido tetrahidropteroico; presentan gran afinidad por la tetrahidropteroico-sintetasa. La sulfamida puede ser incorporada al dihidropteroato. La presencia de PABA o timidina (producto final de síntesis que requiere ácido fólico) reduce la actividad antibacteriana, puesto que la acción inhibidora es competitiva. El resultado último de esta alteración de la síntesis de ácido fólico es una disminución de nucleótidos, con inhibición del crecimiento bacteriano.

Se cree que también actúan inactivando otras enzimas, como deshidrogenasa o carboxilasa, produciendo una inhibición del metabolismo intermediario bacteriano.

Clasificación

Por su tiempo de acción se clasifican en:

De eliminación rápida (semivida: < 4-7 h)

·    Sulfisoxazol

·     Sulfametizol

·     Sulfametazina

 

De eliminación media (semivida: 11-24 h)

·         Sulfametoxazol

·         Sulfamerazina

·         Sulfadiazina

De eliminación lenta (semivida: 24-60 h)

·         Sulfadimetoxina

·         Sulfametoxipiridazina

 

De eliminación ultralenta (semivida > 60 h)

·         Sulfaleno

·         Sulfadoxina

De acción intestinal, poco absorbibles

·         Sulfaguanidina

·         Succinilsulfatiazol

·         Ftalilsulfatiazol

·         Sulfasalazina

 

De uso tópico

·         Sulfacetamida

·         Sulfadiazina argéntica

·       Sulfamilón (acetato de mafénido, en quemaduras)

 

Resistencias

La resistencia a las sulfamidas se presenta con cierta facilidad. De hecho, se observan entre el 20 y el 40 % de bacterias resistentes, incluyendo Staphylococcus, Enterobacteriaceae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas spp, Neisseria gonorrhoeae, Shigella y Streptococcus. Cabe destacar el meningococo con más del 80 % de cepas resistentes.

Los microorganismos desarrollan resistencias por diferentes mecanismos:

a)   mutaciones cromosómicas espontáneas

b)   transferencia de plásmidos (factor R). En el primer caso resulta una superproducción de PABA (Staphylococcus aureus y N. gonorrhoeae) o un cambio estructural de la tetrahidropteroico-sintetasa, reduciendo su afinidad por las sulfamidas (E. coli).  

Las resistencias por factores R son más frecuentes que las anteriores, sobre todo las que se deben a una disminución de la permeabilidad celular a las sulfamidas y a la producción de enzimas resistentes a la acción de estos fármacos. Muchas veces ocurren simultáneamente varios de estos mecanismos. La resistencia no es cruzada con otros fármacos antiinfecciosos, aunque sí entre las diferentes sulfamidas.

Indicaciones

En términos generales, las sulfamidas son activas frente a un amplio espectro de bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas, así como frente a Chlamydia, Plasmodium, Toxoplasma, Mycobacterium leprae, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis. Existe una gran variedad en la sensibilidad según las cepas y el grado de resistencia que hayan podido desarrollar, lo cual se manifiesta en forma de intervalos de concentración mínima inhibitoria (CMI) muy amplios.

Los microorganismos más sensibles son Chlamydia trachomatis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae y Nocardia.

Se utilizan en:

·         Infecciones urinarias

·         Nocardosis

·         Infecciones por Chlamydia y H. influenzae

·         Dermatitis herpetiforme

·       En asociación con otros fármacos en infecciones por protozoos Plasmodium y Pneumocystis carinii

Principales efectos adversos

·        Náuseas, vómitos y diarrea.

·       En piel y mucosas se producen reacciones de hipersensibilidad: erupciones maculopapulares pruriginosas acompañadas de fiebre

·         Dermatitis exfoliativa

·         Necrólisis tóxica epidérmica

·         Eritema nodoso y eritema multiforme

·         Síndrome de stevens- jonhson

·         Estomatitis,

·         Vaginitis

·         Conjuntivitis o fotosensibilidad

·         Anafilaxia,

·         Enfermedad del suero,

·         Lupus eritematoso sistémico

·         Poliarteritis nodosa.

Principales interacciones

·       Pueden desplazar a la warfarina, el metotrexato y los antidiabéticos orales de su unión a proteínas, aumentando así su fracción libre.

·       Potencian la acción de diuréticos tiazídicos, fenitoína y agentes uricosúricos.

·       Pueden ser desplazadas por indometacina, fenilbutazona, salicilatos, probenecida y sulfinpirazona.

·        La actividad de las sulfamidas puede disminuir al competir por el sitio de acción con procaína y otros anestésicos locales derivados del PABA.

·         No deben asociarse a metenamina porque precipitan en vías urinarias.

·         Presentan sinergia con polimixina y trimetoprima.

 

TRIMETROPRIMA

Es una 2,4-diaminopirimidina (fig. 68-2), antimetabolito de la síntesis de ácido fólico. Inicialmente se usó a dosis tóxicas, pero después se observó que, asociada a una sulfamida, producía efectos sinérgicos. Desde entonces se emplea preferentemente en combinación fija con el sulfametoxazol (cotrimoxazol).

Inhibe la dihidrofolato-reductasa de bacterias y protozoos, con una sensibilidad 50.000-100.000 veces superior que la enzima de células humanas. De este modo interfiere en la transformación de dihidrofolato en tetrahidrofolato y, secundariamente, en la síntesis de ácido desoxitimidílico, resultando en una inhibición de la síntesis de ADN y proteínas bacterianas.

Resistencias

Las resistencias bacterianas a trimetoprima se deben a cambios en la permeabilidad celular, a una disminución de la capacidad de fijación fármaco-bacteria o a una superproducción o alteración de la enzima dihidrofalato-reductasa.

 

La alteración enzimática está codificada por un plásmido (factor R), mientras que los restantes mecanismos se deben a mutaciones cromosómicas.

El mecanismo más importante por su repercusión clínica es el debido a la existencia del plásmido.

Indicaciones

Es un fármaco bacteriostático. In vitro es activo frente a la mayoría de bacterias: cocos grampositivos (Staphylococcus, S. pyogenes, Streptococcus viridans, S. pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) y bacilos gramnegativos, exceptuando P. aeruginosa y Bacteroides sp. La mayoría de los anaerobios, Treponema pallidum, M. tuberculosis y Mycoplasma sp son resistentes.

Se utiliza en:

·         Infecciones de vías urinarias no complicadas por bacterias sensibles,

Principales reacciones adversas

·       Reacciones de hipersensibilidad (dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell y anafilaxia)

·       Interferencia en la hemopoyesis (trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia megaloblástica y metahemoglobinemia)

·       Prurito, fototoxicidad y erupciones de tipo maculopapular morbiliforme y pruriginoso

·         Molestias gástricas, náuseas, vómitos y glositis.

·         Puede producir aumento de transaminasas y bilirrubina; ictericia

Principales interacciones

·        Puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína, aumentando su semivida en el 51%.

 

·         Sinergia con polimixina, rifampicina y metronidazol.

 

FARMACO/ GRUPO DE FARMACOS

ACTIVIDAD

MECANISMO DE ACCION

FARMACOCINETICA

DOSIS

CONTRAINDICACIONES

RAM

INTERACCIONES

CLASIFICACION EN EL EMBARAZO

CBM

LME

LMEP

CONTROVERSIAS

EXPECTATIVAS A 20 AÑOS

Cotrimoxasol (Sulfametoxasol + Trimetroprima)

Es un antibiotico de amplio espectro antibacteriano, con una gran variedad de microorganismos grampositivos, gramnegativos, hongos y protozoos

Bloquean competitiva y secuencialmente la sintesis del acido folico bacteriano, produciendo un efecto bacteriostatico

Absorcion del 70-90%. Atraviezan la placenta. Metabolismo por acetilacion y glucoronoconjugacion. Excrecion por via renal

Solucion inyectable:  Administrar 10 a 20 mg/kg de peso corporal/día, dividir dosis cada 8 horas, durante 7 a 10 dias.

Hipersensibilidad al fármaco, recien nacidos, ancianos tratados con diureticos, fracaso renal, insuficiencia hepática, ultimo trimenstre del embarazo, prematuros, hemoglobinopatias

Exanetemas, encefalopatia tóxica, cristalurias, anemia hemolitica, crisis hipoglucemicas, pancitopenia, hemorragias, nauseas, vómitos, diarrea

Pueden desplazar a la warfarina, metrotrexato, antidiabeticos orales. Potencian la accion de diureticos tiazidicos y fenitoina. Pueden ser desplazadas por indometacina, fenilbutazona, salicilatos, probenecida y sulfinpirazona

C

Si

Si

Si

Se usan para tratar algunas infecciones de vias urinarias, pero estan contraindicadas el ultimo trimestre del embarazo, donde son comunes las infecciones de vias urinarias

Su uso ha empezado a decaer al aparecer los antibioticos, por lo que puede que no se sigan utilizando en un futúro